El síndrome de Williams-Beuren está provocado en humanos por la supresión cromosómica de 28 genes Identifican un gen asociado con los defectos congénitos craneofaciales del síndrome de Williams-Beuren

Los investigadores del Hospital Saint Mary de Manchester (Reino Unido) han identificado en las alteraciones genéticas del síndrome de Williams-Beuren, un gen, el GTF2IRD1, responsable de los defectos faciales distinguiéndolo de aquellos otros responsables de los aspectos mentales y sociales del trastorno.

Las conclusiones del estudio se publican esta semana en Sciences Express, la edición digital de la revista Science. Los científicos explican que el síndrome de Williams-Beuren está provocado en humanos por la supresión cromosómica de 28 genes.

La mutación afecta al desarrollo craneofacial y a algunos aspectos del desarrollo cognitivo y social. Los expertos señalan que las anormalidades craneofaciales suponen una amplia proporción de todos los defectos congénitos humanos, pero nuestra comprensión de los mecanismos genéticos que gobiernan el desarrollo craneofacial son aún imprecisos.

Los investigadores analizaron la alteración cromosómica en un paciente y dirigieron análisis paralelos en animales de laboratorio, mostrando que el gen GTF2IRD1 en la región cromosómica del síndrome de Williams-Beuren es crítico para los defectos craneofaciales asociados con el trastorno.

“Cualquier mujer en edad reproductiva debe ser tratada como si estuviese embarazada, hasta que se demuestre lo contrario”

María Luisa Martínez-Frías es profesora del departamento de farmacología de la Facultad de Medicina, de la Universidad Complutense de Madrid y, en la actualidad, directora del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) del Instituto de Salud Carlos III. En 1967 organizó el ECEMC (Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas), con el que vienen realizando la vigilancia epidemiológica de los defectos congénitos en nuestro país desde hace más de 26 años. Información al Día la ha entrevistado en la sede del CIAC, enclavado en el Instituto de Salud Carlos III, en Madrid, en donde un grupo de 21 personas dedican todo su esfuerzo a la investigación y al apoyo para la prevención primaria de este importante problema social.

¿Cómo definiría el ECEMC?

Como un programa de investigación clínico-epidemiológica de las malformaciones congénitas. A lo largo de estos más de 26 años de actividad nos ha permitido recoger información sobre los niños malformados nacidos entre más de 1.900.000 nacimientos, procedentes de 136 hospitales de 17 comunidades autónomas. Ahora mismo colaboran 87 hospitales y controlamos más de 100.000 nacimientos anuales, lo que representa una cobertura del 27 por ciento, que va creciendo cada año.

El ECEMC es un grupo de investigación multidisciplinar y multicéntrico, en el que, aparte de la investigación, hemos conseguido algo muy importante: que desde el año 1976, médicos de todo el país colaboren altruistamente agrupando sus casos para poder realizar la investigación de las causas y una mejor atención a sus pacientes, y que todos se consideren parte de un mismo grupo de investigación, hablando del mismo en primera persona del plural.

Después de tantos años de experiencia, ¿se habrán convertido en unos expertos en esta área, verdad?

Nuestro grupo tiene actualmente unos 400 trabajos publicados. En Estados Unidos, por ejemplo, nos consideran uno de los mejores grupos de investigación epidemiológica y de genética clínica.

En estos momentos hemos visto más de 32.000 niños malformados, junto con otros 32.000 niños sanos, que constituyen el grupo de control. Por cada niño malformado se recogen, durante los 3 primeros días de vida, 300 datos y esos mismos datos se recogen de los niños sanos. Con esa información es sobre la que se viene realizando la investigación. Por tanto, debo decir que, efectivamente, las personas integrantes del grupo son expertas en el área de los defectos congénitos en todas sus vertientes, epidemiológica, teratológica, clínico-genética y citogenética. Yo diría que, en alguna de esas áreas, son los más expertos de todo el país.

¿Cuáles son las mayores causas de malformaciones congénitas?

La causa más frecuente de malformaciones congénitas, incluso si exceptuamos el síndrome de Down, son las alteraciones cromosómicas. Hoy día, con las nuevas técnicas de citogenética molecular, estamos identificando alteraciones muy pequeñas, incluso crípticas, que antes no se detectaban. Esto es muy importante en la investigación de las causas, porque de esta forma vamos detectando los casos que son de causa genética o por anomalías cromosómicas. Además, identificamos el grupo de los defectos que son producidos por causas ambientales, con lo que al cabo nos queda un grupo de niños en los que desconocemos sus causas. Y es en este grupo donde tenemos que hacer los estudios de investigación causal, por ejemplo teratogénica (por ejemplo, sobre factores ambientales, fiebre materna, fármacos, etc.). No obstante, en la actualidad aún se desconocen las causas en alrededor del 50 a 65 por ciento de los casos.

Precisamente sobre los fármacos parece que hay muchas ideas erróneas preconcebidas. ¿Qué nos puede decir al respecto?

Hay que quitar de la mente de los médicos la idea de que la mujeres embarazadas no pueden tomar medicamentos en general; primero porque no todos son teratogénicos (incluso algunos disminuyen el riesgo para defectos en el embrión/feto), y luego porque la enfermedad materna puede suponer más riesgo tanto para la madre como para en embrión y feto. Lo que la mujer embarazada no debe tomar, son medicamentos que no sean necesarios o no estén indicados.

Si cuando un médico trata a una persona tiene que hacer una evaluación del riesgo/beneficio que va a suponer esa medicación, en el caso de la embarazada esta evaluación ha de ser más detallada aún, y de una forma individualizada. En muchos casos, si la enfermedad materna es grave para la madre y/o para el futuro hijo, y se necesita un determinado fármaco del que sabemos que comporta un pequeño riesgo teratogénico, éste riesgo se puede considerar como despreciable en ese caso. Pero si el fármaco no es absolutamente necesario, el riesgo se debe tener en cuenta.

No todo el mundo sabe que todos los humanos tenemos un riesgo en cada embarazo, de entre un 5 a un 6 por ciento, de tener un hijo con defectos congénitos. Si un fármaco que fuera necesario durante el embarazo supone un riesgo de, por ejemplo, 3 por mil de las mujeres expuestas, podemos considerar que es muy bajo si de verdad se necesita el fármaco. Como la evaluación individualizada del riesgo es muy compleja, y como en nuestro grupo somos expertos en evaluación de riesgos, en el año 1991, pusimos en marcha el Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE: 91 387 75 34) dirigido al personal sanitario. La labor que estamos haciendo con este servicio es muy importante y de una gran utilidad para los médicos. Igualmente tenemos otro teléfono para la población general (Servicio de Información Telefónica para la Embarazada, SITE: 91-3877535), pero las consultas por problemas de salud y de fármacos, nos las deben hacer a través de sus médicos.

Los medicamentos han sido el motivo más frecuente (hasta un 26 por ciento de los casos) de consulta por parte de la población general. ¿Cuál es su experiencia con este tipo de consultas y qué recomendaciones daría?

Cuando una mujer en edad reproductiva acude a su médico por cualquier problema y éste le prescribe un tratamiento farmacológico, en muchas situaciones ocurre que luego descubre que estaba embarazada y surgen todos los miedos y angustias, que se agravan cuando lee en el prospecto una advertencia sobre su uso durante el embarazo. En algunas ocasiones eso le lleva a tomar decisiones de interrupción del embarazo sin que exista causa para ello porque ese fármaco que tomó no incrementaba su riesgo. Lo que la mujer y la población no sabe, es que los fármacos deben poner esa advertencia en el prospecto porque cuando se comercializa un fármaco nunca se sabe si es un teratógeno humano. De ahí la gran importancia del estudio sobre teratógenos que viene haciéndose en el ECEMC.

Una pauta importante es que cuando un médico atienda a una mujer en edad reproductiva, siempre tendría que preguntarle si está embarazada o si podría estarlo. Pero, incluso si dice que no, les recomiendo a todos los médicos que tengan presente la siguiente máxima: “cualquier mujer en edad reproductiva debería ser tratada como si estuviese embarazada, hasta que se demuestre lo contrario”. Esta es una muy buena medida de prevención primaria.

¿Cómo se determina si hay o no riesgo de malformación congénita con un fármaco específico?

El proceso es muy complicado. Se necesitan estudios epidemiológicos y clínicos, en los que se compare el número de niños que nacen con un defecto congénito o grupos de defectos determinados, en grupos de madres expuestas y no expuestas al fármaco. También se pueden estudiar analizando las diferencias de exposición al fármaco entre madres que han tenido un hijo con el defecto en estudio frente a las de las mujeres que lo tuvieron sano. Pero, aparte de que se necesitan grupos de estudio muy grandes de patologías que son muy raras, con un solo trabajo no se confirma nada. Lo que aporta cada trabajo es una sospecha de que el factor estudiado podría estar relacionado con el defecto. Luego, con las técnicas estadísticas adecuadas, podremos determinar si esas diferencias son significativas.

Sin embargo, hay muchos factores que pueden confundir los resultados, por ejemplo que la causa no sea el fármaco sino la enfermedad por la que se tomó, u otras muchas variaciones que pueden existir entre las madres de los niños con el efecto estudiado y las de los niños sanos. Y aunque hay métodos adecuados para controlar todas esas cosas, sólo cuando se obtienen resultados similares en diferentes trabajos hechos en lugares distintos, con distintas poblaciones y distintas metodologías, es cuando se puede llegar a establecer que un agente ambiental (como un fármaco) es teratogénico y cuantificar su riesgo.

Se ha citado muchas veces al tabaco como elemento de riesgo para el recién nacido. ¿Qué nos puede decir sobre esto?

Se han publicado algunos trabajos en los que se observa que las madres que tenían un polimorfismo genético determinado, si fumaban tenían 10 veces más riesgo de tener un niño con labio leporino que las que, con ese mismo polimorfismo, no fumaban.

También existen evidencias científicas de que el tabaco durante el embarazo aumenta el riesgo de muerte súbita del lactante, y no sólo se da en el caso de madres fumadoras, sino también en las fumadoras pasivas. Por otro lado, hay algunos trabajos (uno de ellos de nuestro grupo) en que se identifica un incremento del riesgo de tener un hijo con síndrome de Poland (ausencia o hipoplasia de pectoral mayor y ausencia de dedos, u otras partes del miembro del mismo lado). Incluso existen sospechas de que los niños prenatalmente y postnatalmente expuestos al tabaco tengan más riesgo de desarrollar cáncer durante la infancia. La mujer embarazada no debe estar expuesta al tabaco ni al humo del mismo.

Ahora están terminando un estudio sobre el síndrome alcohólico fetal. ¿Nos puede adelantar algo de este estudio?

Las consecuencias del alcoholismo, de las bebidas alcohólicas durante la gestación, son verdaderamente dramáticas. No hay dosis mínima que se haya podido demostrar que no tenga riesgo. En el trabajo, que ha sido aceptado para su publicación en Medicina Clínica, analizamos cómo ha evolucionado el consumo de alcohol durante los últimos 25 años en el conjunto de España y por Comunidades Autónomas.

Es importante constatar que en todas las Comunidades el consumo ha evolucionado de la misma manera: han disminuido las dosis altas y han aumentado las dosis muy bajas, aunque en cada caso hay diferencias en el consumo entre las Comunidades Autónomas. Igualmente se objetiva una relación con el nivel de escolaridad de las madres.

Un aspecto en el que debemos insistir, es que aunque dosis bajas y moderadas puedan ser cardiosaludables, esto no se puede aplicar a las mujeres embarazadas, porque no sabemos si la susceptibilidad genética que tengan será la de incrementar el riesgo de problemas neurológico-comportamentales en su futuro hijo. En Estados Unidos el alcohol está considerado como la primera causa prevenible de retraso mental, y la tercera causa (incluyendo las genéticas) de retraso mental. La dosis única segura de alcohol para las embarazadas es: CERO.

¿Cómo financian todos estos estudios y medios de ayuda?

Hay que destacar la especial sensibilidad de todas las personas que trabajan con nosotros. Hay una gran vocación y generosidad en todas ellas ya que sus sueldos son ínfimos. Todo lo que se está haciendo y consiguiendo se hace con un presupuesto realmente pequeño. De hecho, si pusiéramos unos sueldos un poco más adecuados, necesitaríamos unos 600.000 euros para este año. Por ello, desde hace 26 años nuestra Asociación ha tenido que ir consiguiendo los fondos necesarios. Estos, se consiguen a través de donaciones públicas y privadas, como es el caso del acuerdo alcanzado con la Fundación AstraZéneca, por el que nos concede una ayuda de dos años por un importe total de 36.000 euros.

Para favorecer este aspecto, en el año 1992 inicié una campaña pidiendo 1.000 pesetas para crear una Fundación que ayudara a mantener la actividad del Grupo del ECEMC. La creamos en 1993 y se llama “Fundación 1000, para la investigación sobre defectos congénitos” (www.fundacion1000.es).

Entre los últimos estudios que están llevando a cabo, gracias a estas ayudas, ¿hay algún otro que le gustaría destacar?

Estamos estudiando lo que se llama fenocopias (factores ambientales, entre ellos los fármacos, que producen un cuadro clínico que se asemeja a un síndrome genético). Quizás muchos de los que considerábamos hasta ahora como síndromes genéticos no sean sino fenocopias. Y eso nos va a ayudar a delimitar más exactamente cuál es el efecto de los fármacos y otros agentes y dar una buena información a los padres.

¿Y hay alguna llamada de alerta que le gustaría lanzar a la sociedad?

Cada vez nacen menos niños malformados, porque en muchos casos en cuanto se detecta la malformación se aborta. Y creo que es trágico que no se estudien esos abortos. Ese estudio aportaría una información muy valiosa para esos padres, porque cuando se planteen tener otro hijo y pregunten si les puede ocurrir lo mismo, no se les podrá dar ninguna información porque no se sabe lo que tenía el feto.

¿Sería necesaria una mayor información a la opinión pública sobre estos temas?

Sí, porque los defectos congénitos son, individualmente, patologías muy poco frecuentes, pero para algunos disponemos de medidas preventivas. Por otra parte, los cambios sociales que están ocurriendo en nuestro país, debidos a la inmigración, cada vez mayor, van a conllevar necesariamente cambios en las patologías congénitas. Va a ser necesario tener en cuenta qué datos pueden estar influenciados por la etnia de los padres así como por su contexto socio-económico-cultural. Este debe ser el primer paso no sólo para que las Comunidades Autónomas puedan prever los requerimientos médicos y sociales de estos niños y sus familias, sino también para la realización de campañas de información dirigidas a esa población.

Las acciones de Salud Pública deben pasar por el apoyo a la investigación y a la puesta en marcha de las medidas de prevención primaria. Este es el único camino que lleva a la disminución del sufrimiento, al incremento de la salud y la calidad de vida, sin olvidar que, además, son medidas rentables desde el punto de vista económico.


Fuente: Información publicada en el nº 39 de la revista “Información al Día”.